El proyecto COVID-PHYM en el que la Fundación Ibercivis ha participado junto al grupo Grupo Biophym del Instituto de Estructura de la Materia del CSIC presenta sus primeros resultados en forma de pre-print y a falta de su revisión por pares.
El proyecto se propuso realizar simulaciones de la interacción de fármacos empleados contra el ébola, la infección por VIH, la gripe o la hepatitis B con la maquinaria de replicación del genoma del virus SARS-Co-V, con el objetivo de Disponer de fármacos eficaces contra el coronavirus es esencial para disminuir la severidad y la mortalidad de la enfermedad.
El abstract del artículo recién publicado cuenta:
(Español)
El reposicionamiento de remdesivir y tenofovir frente a COVID-19 ha mostrado solo evidencia parcial de mejorar los resultados clínicos, en ensayos clínicos y estudios observacionales, respectivamente. Se desconoce el fundamento de esta eficacia inconsistente. Aquí, desarrollamos un enfoque de acoplamiento conjunto para las formas activas de trifosfato de ambos antivirales con la polimerasa SARS-CoV-2 y el complejo de cadena de ARN, bajo la hipótesis de que la observación clínica podría depender de las especificidades de la interacción fármaco-objetivo. El marco de nuestro modelo permitió una reconstrucción precisa del conjunto de remdesivir, que presentó la afinidad de unión más fuerte y la estabilidad de pose cercana a la contraparte natural dATP. Además, observamos un conjunto de características del complejo de tenofovir que sugiere una interacción funcional pero subóptima, que probablemente da como resultado una inhibición viral limitada en ausencia de una alta concentración intracelular en los tejidos diana. Nuestros hallazgos proporcionan el fundamento de la eficacia mixta de los compuestos basados en tenofovir contra el SARS-CoV-2 y subrayan la relevancia de la disponibilidad intracelular de los análogos de nucleótidos en relación con el tropismo viral.
(English)
Repositioning of remdesivir and tenofovir against COVID-19 has shown only partial evidence of improving clinical outcomes, in clinical trials and observational studies respectively. The rationale behind this inconsistent efficacy remains unknown. Here, we developed an ensemble docking approach for the active triphosphate forms of both antivirals with the SARS-CoV-2 polymerase and the RNA chain complex, under the hypothesis that clinical observation could rely on the specificities of the drug-target interaction. Our model framework allowed accurate reconstruction of the remdesivir ensemble, which presented the strongest binding affinity and pose stability close to the natural counterpart dATP. We further observed a set of features of the tenofovir complex that suggests functional yet suboptimal interaction, likely resulting in limited viral inhibition in the absence of high intracellular concentration at target tissues. Our findings provide rationale for the mixed effectiveness of tenofovir-based compounds against SARS-CoV-2 and underscore the relevance of the intracellular availability of the nucleotide analogues relative to viral tropism.
En el desarrollo de este proyecto ha tenido un papel fundamental la participación ciudadana a través de la red de computación distribuida Boinc, que lideramos desde la Fundación Ibercivis. Miles de ordenadores de todo el mundo se conectaron a una gran red durante los meses de abril a junio de 2020 para contribuir con su capacidad de procesamiento a realizar los cálculos necesarios para llevar a cabo el experimento. A todos vosotros como participantes particulares y a la comunidad Boinc, ¡Muchas Gracias!
La participación de la Fundación Ibercivis en este proyecto científico ha contado con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España.